本报记者沈海珠
近日，华海药业子公司华奥泰生物发布关于PD-L1/VEGF的最新进展，华奥泰自主研发的PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白HB0025在美完成首例患者给药。
据了解，目前患者情况正常，HB0025将采用中美同方案竞争入组方式，而国内的临床研究也将在4月份启动。
问世之路
PD-1抑制剂通过调节人体自身的免疫细胞来治疗肿瘤，具有广谱抗癌的特性。同一款PD-1产品，往往可以应用于十余种癌症的治疗，很长时间里都是医药研发热点。
放眼全球，最早推出PD-1产品的是两家跨国巨头——默沙东与百时美施贵宝。默沙东的Keytruda（下称“K药”）与百时美施贵宝的Opdivo（下称“O药”）在2014年获批上市，随后其全球销售额呈现快速增长，抢占了绝大部分市场，并先后在2018年进入中国，当时K药每100mg定价17918元，O药则为9260元，这昂贵的价格让国内大部分家庭望洋兴叹。
直到2018年12月，君实生物的特瑞普利单抗在国内获批上市，这是中国首个获批上市的国产抗PD-1单克隆抗体注射液，主要用于黑色素瘤的治疗；一个月之后，信达生物的信迪利单抗问世，主要针对经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。2019年，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗相继上市，当时获批的适应症均为经典型霍奇金淋巴瘤。
至此，中国市场上的PD-1竞争正式拉开了序幕。
华海药业子公司华奥泰生物成立于2013年9月，主要通过基因工程技术手段及双靶点平台技术，研发针对肿瘤及自身免疫性疾病的多功能抗体及重组蛋白药物。
2020年12月，华奥泰生物PD-L1/VEGF的临床试验申请经FDA审评通过，结论为同意开展临床试验；今年1月，该项目收到NMPA临床试验通知书，目前在美完成首例患者给药。
“截至目前，HB0025项目是全球首个、也是唯一一个获得中美两国临床试验许可、靶向PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白，俗称‘双抗’，拥有全球专利。与传统的单抗相比，双抗能够同时识别两种靶点，更有效地对抗癌细胞。”华海药业相关负责人告诉记者，截至目前，他们在HB0025项目上已合计投入研发费用约人民币4442万元。
少有的PD-1双抗药
恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物作为国内四家成功研发PD-1产品的公司，相比众多在研的后来者，已经通过先发优势分得了绝大部分蛋糕，被行业并称为PD-1“四小龙”。
除此之外，国内已有8款PD-1类药物在售，在研产品已超80个。
此次，华海药业子公司华奥泰生物自主研发的PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白HB0025是否能打破现有的市场格局？
一款PD-1产品获批的适应症越多，意味着患者数量越多、市场越大，也代表在医院的渗透率更高。
HB0025是双抗药物，可选择的靶点相对较多，能更有效地对抗癌细胞，这也是其药物的优势之处。
华海药业的相关负责人告诉记者，由于靶点可以“自由组合”，所以主流药企开发的靶点差异较大，HB0025选择的是PD-1和VEGF靶点，通过将VEGFR1与抗PD-L1单抗连接而成，能高特异性、高亲和性地靶向PD-L1和VEGF这两个靶点。
“阻断PD-L1可解除PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制作用、活化细胞毒T淋巴细胞，从而抑制肿瘤生长；阻断VEGF可抑制血管内皮细胞增殖和新生血管的形成，抑制肿瘤生长。此外，阻断VEGF还可改善肿瘤微环境、提高细胞毒T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润，有利于免疫治疗。”华海药业相关负责人说。
前景广阔
临床前研究表明HB0025对上述两条信号通路的阻断具有协同作用，其疗效显著优于单药及两单药的联合。因此，HB0025对多种晚期实体瘤，特别是对PD-1/PD-L1或VEGF/VEGFR抑制剂治疗无效或耐受的晚期实体瘤具有较大治疗潜力。
记者了解到，为提高免疫治疗的有效率，目前最简单的策略就是联合治疗，比如联合化疗、联合靶向药物等。
目前全球尚无同时靶向PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR这两条信号通路的药物上市，此前罗氏开发的Atezolizumab（抗PD-L1单抗）和Bevacizumab（抗VEGF单抗）联合疗法已被FDA和国家药品监督管理局批准用于治疗不可切除的肝细胞癌；Atezolizumab联合Bevacizumab及化疗也被FDA批准用于无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
除此之外，全球还有大量靶向PD-1/PD-L1的单抗和靶向VEGF/VEGFR药物联用的临床研究正在开展中。像HB0025一样可以同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR这两条信号通路的药物，能了解到的有国内康方生物开发的靶向PD-1和 VEGF的双特异性抗体AK112，目前正处于临床研究阶段。
因此，能同时阻断PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR这两条信号通路的HB0025在抗肿瘤药物领域依旧前景广阔。
“医药产品的研发，包括临床试验以及从注册申报到产业化生产的周期较长，环节较多，虽然目前已完成美国首例患者给药，但产品能否上市还需等待之后国内临床试验的结果。”华海药业相关负责人说。
